Новые решения для жизненно важного процесса: внедрение асептического наполнения с помощью «Готовых к Использованию» стеклянных флаконов

Использование парентерального пути введения резко возросло в последние годы, a в настоящее время парентеральные препараты составляют примерно 32% (по объему) мирового рынка [1]. Парентеральная доставка лекарств путем инъекций или инфузий необходима для многих биопрепаратов, но также широко используется для малых молекул, лекарств с низкой растворимостью и для доставки диетотерапии и витаминной терапии. Эти продукты продаются как в жидкой, так и в лиофилизированной форме и доступны в широком диапазоне дозировок и емкостей, включая флаконы, ампулы, картриджи, гибкие пакеты и предварительно заполненные шприцы. Во всех случаях асептическое наполнение контейнера является ключевым этапом производственного процесса, при этом значительные инвестиции связаны с обеспечением качества и чистоты первичной упаковки. Растет признание того, что подготовка первичной упаковки к розливу требует CAPEX, OPEX и много времени, и что первые шаги процесса асептического розлива, хотя и имеют решающее значение для качества и безопасности продукта, не являются деятельностью с добавленной стоимостью.

 

Рост спроса на парентеральные лекарственные средства происходит в условиях интенсивного давления с целью снижения затрат во всей отрасли, в которой наблюдается изменение структуры. Фармацевтические компании сокращают операционную собственность с сетью подрядных исследовательских организаций (CRO), подрядных производственных организаций (CMO) и приобретением биотехнологических стартапов. Новый сегмент рынка смещается от вчерашних блокбастеров к низкомолекулярным лекарственным средствам, требующим больших линий по розливу выделенных продуктов, к производству небольших партий биотехнологических продуктов на предприятиях, которые занимаются несколькими продуктами в различных контейнерах для лечения небольших групп заболеваний.

 

Эти изменения требуют гибкости и более низкой базы активов, что создает апетит к стандартным переносимым решениям для асептического наполнения, чтобы облегчить акцент на основных видах деятельности по разработке лекарств. Одной из заметных тенденций является растущее использование «готовой к использованию первичной упаковки» (RTU) для операций «заполняй и заканчивай». Благодаря успеху предварительно заполненных шприцев первичная упаковка RTU стала предпочтительным вариантом в процессе асептического производства для повышения гибкости заполнения и снижения совокупной стоимости владения (TCO) для фармацевтических компаний. Все чаще аутсорсинг непрофильных видов деятельности по мойке и стерилизации становится обычной практикой для флаконов и картриджей. Варианты RTU для флаконов небольшого объема в значительной степени существуют, но гибкие технологические решения для контейнеров большего размера, в диапазоне объема от 50 до 250 мл, еще не полностью разработаны. Доступ к большим флаконам литого стекла в формате RTU имеет решающее значение для ключевых приложений.

Внедрение Sterinity компанией SGD Pharma (Париж, Франция), мировым лидером в области фармацевтической упаковки из формованного стекла, впервые делает коммерчески доступным производство флаконов из формованного стекла RTU. Приведенный в действие на хорошо зарекомендовавшей себя платформе EZ-Fill® от Ompi (Падуя, Италия), этот новый продукт расширяет коммерческие и практические преимущества RTU для более широкого спектра применений. В этой статье мы рассмотрим, что включает в себя асептическое наполнение, требования к разным типам ампул и драйверы упаковки RTU.

Понимание асептического наполнения

Парентеральные лекарственные препараты доставляются пациенту непосредственно из упаковки, что делает тщательную подготовку этой упаковки необходимой для обеспечения безопасности пациента. Следовательно, процесс асептического наполнения простирается от упаковки, путем приготовления, до наполнения лекарством и закрепления укупорочного средства, готового к хранению / отправке. Подробное обсуждение каждого из этапов выходит за рамки данной статьи, но они кратко описаны ниже.

 

Чистая, проверенная стеклянная посуда, полученная от поставщика, подвергается процессам мытья, стерилизации и депирогенизации для обеспечения удаления:

  • Инертных частиц, которые представляют риск тромботического эффекта для пациента. Они могут находиться в воздухе или возникать при производстве и транспортировке стекла.
  • Микроорганизмов, которые являются эндемичными в окружающей среде и могут вызвать серьезные заболевания, такие как сепсис.
  • Пирогенов, веществ, вызывающих у пациента жар, ярким примером являются эндотоксины, продуцируемых мертвыми бактериями.

В этой области существует обширное нормативное руководство, включая руководство FDA, детализирующее текущую надлежащую производственную практику (CGMP) [2] и недавно обновленную (2017 г.) документацию GMP ЕС [3]. Поскольку 21 CFR 211.113 проясняет, которые соответствующие письменные процедуры, предназначенные для предотвращения микробиологического загрязнения лекарственных препаратов, которые якобы являются стерильными и должны быть установлены и соблюдаться. Такие процедуры должны включать валидацию всех процессов асептики и стерилизации. Создание новой линии асептического розлива является обширным и значительным мероприятием.

 

Процессы промывания / ополаскивания являются важными этапами при подготовке стеклянной тары для асептического розлива. Используемые в основном для удаления инертных частиц, они также снижают уровень загрязнения и эндотоксина. Использование воды, которая соответствует тем же стандартам качества, что и инъекция пациенту – Вода для инъекций (WFI) – имеет решающее значение. Процессы стерилизации дополнительно снижают количество микроорганизмов до определенного уровня обеспечения стерильности и могут включать нагревание паром, сухой нагрев (в печи или стерилизационном туннеле), обработку этиленоксидом, применение излучения (гамма или электрон), фильтрацию и / или другие методы. Депирогенизация обычно представляет собой более высокую температуру обработки, чем стерилизация, проводимая в течение более длительного периода в сухой печи или (стерилизационном) туннеле.

 

Время и деньги, связанные с вводом асептической линии в поток, значительны. Помимо CAPEX для моечного туннеля и стерилизации сухим жаром, существуют значительные текущие расходы, связанные с техническим обслуживанием, постоянной валидацией и обычной эксплуатацией. Любые ручные задания требуют примерной практики в чистых комнатах, подкрепленной тщательным обучением. На этом фоне переключение на RTU может дать значительные преимущества в зависимости от уровня сложности и требуемой настройки.

Выбор парентеральной упаковки: почему нужно выбирать формованное стекло?

Фармацевтическая стеклянная тара производится в трех типах стекла, как это определено основными фармакопеями, USP <660> и EP 3.2.1, определяющими рабочие характеристики для стеклянных контейнеров типа I, типа II и типа III. Стеклянные контейнеры, используемые для парентеральной упаковки, различаются по своему химическому составу (тип I, II или III) и по способу их изготовления, причем широко используются как трубчатые, так и формованные изделия. Производительность этих контейнеров определяется количественно с точки зрения:

  • Гидролитическая стойкость (показатель химической стабильности)
  • Размерная стабильность и механическое сопротивление
  • Косметическое качество

 

Поэтому определение наиболее подходящей упаковки является неотъемлемым элементом разработки продукта и имеет решающее значение для безопасного и экономически эффективного производства.

 

Тип I – обозначение, назначенное боросиликатному стеклу, которое содержит значительные количества оксида бора (~ 10%) и имеет относительно высокий уровень гидролитической стойкости. Гидролитическая стойкость, измеренная с помощью фармакопейных тестов, определяется количественно с точки зрения количества щелочи, выделяемой стеклянным флаконом, заполненным сверхчистой водой, при тестировании при повышенной температуре [4]. Высокий уровень гидролитической устойчивости связан с низкой скоростью высвобождения и свидетельствует о высокой химической стабильности. Стекло типа I также обладает повышенной устойчивостью к тепловым ударам. Эти атрибуты делают его высоко ценимым в отрасли и чрезвычайно пригодным для парентеральных препаратов.

 

Тип III, натриево-известковое-кремнеземное или обычное натриево-известковое стекло содержит значительные количества как оксида натрия (~ 15%), так и оксида кальция (~ 10%) и имеет более низкое гидролитическое сопротивление, чем тип I. Его можно использовать для парентеральных препаратов, если Испытания на стабильность, в частности, подтверждают пригодность, причем наиболее распространенными являются порошковые аппликации. Гидролитическую стойкость можно повысить, обработав внутреннюю поверхность стекла сульфатом аммония, чтобы получить стекло типа II, которое обладает такой же гидролитической стойкостью, что и тип I, но с меньшей химической стойкостью.

 

Когда дело доходит до воздействия метода производства, формованные флаконы обладают высокой механической прочностью и низким риском поломки, что делает их особенно подходящими для больших объемов – от 50 до 3000 мл – и для лиофилизированных продуктов. Формованные изделия также часто выбирают для составов с высоким pH. Трубчатые флаконы наиболее популярны в объеме от 1 до 20 мл, предлагая высокое косметическое качество, высокую стабильность размеров и тонкие стенки – более легкий продукт.

 

Все эти и другие факторы влияют на упаковку, выбранную для конкретного парентерального препарата, что, в свою очередь, напрямую влияет на выбранную технологию асептического наполнения. Специализированная производственная база для уже готового коммерческого препарата может обрабатывать только один тип флаконов, но отделы CRO, CMO или R & D нуждаются в гибкости, чтобы легко переключаться между типами упаковки для оценки / обработки флаконов разных объемов. Это требование гибкости значительно усложняет разработку оптимизированных процессов асептического наполнения.

Решение RTU

Предложение Sterinity компнией SGD Pharma через Ompi EZ Fill® предоставляет готовое решение для асептического розлива. Флаконы Sterinity поставляются готовыми к непосредственному введению в асептическую операцию заполнения-наполнения, используя преимущества вторичной упаковки Ompi EZ-fill®, которая уже была испытана и принята на широком спектре платформ оборудования для заполнения-наполнения.

 

Стеклянные флаконы для парентерального введения доставляются непосредственно в технологическую зону, которая может находиться на участке производства фармацевтической продукции или удаленно, на централизованном или контрактном предприятии, обслуживающем несколько лабораторий и / или производственных участков. Флаконы производятся и на 100% проверяются в чистых помещениях на заводе SGD Pharma, а затем подвергаются следующим процессам:

  • Промывка WFI с последующей сушкой в чистом помещении
  • Депирогенизация в туннеле фармацевтического качества.
  • Упаковка в гнездовой контейнер или в контейнер-укладку
  • Покрытие листом Tyvek®
  • Запечатывание с крышкой Tyvek®, сопровождаемой упаковкой стерильной сумки (однослойная или двухслойная)
  • Стерилизация оксидом этилена с использованием процесса, утвержденного в соответствии с ISO 11135 [5].

 

Стеклянные флаконы RTU, которые затем можно хранить с пятилетним сроком годности.

 

Технология RTU отделяет подготовительные этапы процесса асептического заполнения от процесса окончательного заполнения и завершения, тем самым открывая значительные возможности для аутсорсинга / управления процессом (см. Рисунок 1). Использование этого проверенного решения устраняет необходимость в разработке, проектировании, строительстве и валидации, связанных с выполнением индивидуального внутреннего проекта, сокращая время, необходимое для завершения нового проекта. Это является решающим преимуществом, как в клинических, так и в промышленных условиях, независимо от того, является ли целью новая линия или модернизация / расширение существующих мощностей, которые могут помочь ускорить продукт до его коммерциализации. Кроме того, готовые конструкции строго оптимизированы с точки зрения простоты эксплуатации, автоматизации и технического обслуживания. Эти преимущества позволяют значительно снизить сопутствующие операционные расходы.

 

Эти варианты означают, что совокупная стоимость владения платформы RTU – CAPEX плюс OPEX в течение всего срока службы устройства – часто намного ниже, чем для внутренних решений. Это особенно актуально в тех случаях, когда существует потребность в комбинированных линиях, линиях асептического розлива с гибкостью для обработки нескольких типов парентеральной упаковки (картриджи, шприцы или флаконы) без сброса модуля. Это особенно ценно при заполнении небольших партий.

Рисунок 1: RTU сводит к минимуму активы, связанные с асептическим наполнением на конкретной площадке, и в то же время может обеспечить значительную экономию как CAPEX, так и OPEX по сравнению с установкой специализированной специализированной системы.

Помимо экономии затрат, RTU предлагает и другие практические преимущества. Во-первых, существует гарантия высокого качества, которую можно легко воспроизвести с сайта на сайт или со стороны внешних поставщиков, если деятельность передается на аутсорсинг. Масштабирование является прямым, и проблемы, связанные с передачей метода, уменьшены. В некоторых регионах использование решения RTU будет экономически выгодным даже для крупномасштабного производства просто потому, что оно устраняет проблемы качества, связанные с такими услугами, как электричество и водоснабжение, включая поддержание стандартов качества, требуемых для WFI. Кроме того, использование RTU позволяет гибко управлять площадью, связанной с операциями асептического наполнения – например, для минимизации количества оборудования в определенном месте – что может иметь решающее значение для некоторых организаций.

Фокус на стеклянных флаконах SGD Pharma RTU

В предложении Sterinity от Ompi EZ Fill® используются формованные стеклянные флаконы, изготовленные из стекла типичного качества I. В течение следующих двух лет будет коммерциализироваться стабильно расширяющийся портфель продуктов разных размеров с упором на два основных проекта: высококачественный дизайн ISO и оптимизированный продукт EasyLyo®.

sgd_pharma_rtu_molded_glass_vials_range_table_0

Таблица 1: Платформа Sterinity расширится до портфеля формованных стеклянных флаконов, соответствующих широкому спектру парентеральных применений.

Флаконы ISO обеспечивают опцию RTU из литого стекла высокого качества, соответствующую стандарту ISO 8362-4. Продукт EasyLyo – это новое поколение формованных стеклянных флаконов, сочетающих химическую и физическую прочность с превосходным косметическим качеством по сравнению с обычными формованными альтернативами. Внешние размеры этих флаконов эквивалентны трубчатым конструкциям того же объема, в то время как масса флакона примерно на 30% ниже, чем у стандартных формованных альтернатив. По сути, они сочетают в себе прочность и устойчивость к разрушению, связанным с формованными флаконами, с превосходными характеристиками упаковки / транспортировки трубчатого продукта – преимуществами, которые особенно полезны для лиофилизации. Оптимизированное дно для облегчения теплопередачи и отделка горловины ISO 20 мм для надежного торможения напрямую отвечают требованиям лиофилизации.

sgd_pharma_ompi_rtu_molded_glass_vials_nesttub_tray

Рисунок 2: Лоток (слева) может быть оптимальной конфигурацией для определенных применений, но гнездовой контейнер обеспечивает гибкость для одного устройства при поддержке нескольких разливочных машин, использующих разные типы упаковки.

Оба типа флаконов в настоящее время доступны для использования в формате лотка; Конфигурации гнездовых контейнеров находятся в стадии разработки (см. рисунок 2). В формате лотка флаконы RTU упаковываются в перевернутом виде в лотки с размерами согласно вторичной упаковке Ompi Ez-fill / R, предназначенной для использования с определенной технологией розлива. Эта конфигурация дает преимущество максимального увеличения количества флаконов в лотке, увеличивая плотность упаковки, тем самым оптимизируя пропускную способность операций заполнения и завершения. Гнездовые контейнеры гомогенизированы между всеми форматами флаконов со шприцами и картриджами, что позволяет использовать одинаковые точки обработки в комбинированных линиях. Конфигурации лотка и гнездового контейнера предназначены для того, чтобы полностью избежать контакта стекла со стеклом и сохранить целостность продукта при транспортировке.

 

Таким образом, предлагая конфигурации как гнездового контейнера, так и и лотка, Sterinity предлагает эффективное решение для различных требований наполнения и отделки, предлагая портфель стеклянных флаконов, который непосредственно соответствует потребностям рынка.

Взгляд вперед

Растущий рынок парентеральных препаратов ищет проверенные решения для оптимизации обработки, сосредоточения усилий на добавленной стоимости / основных видах деятельности и сокращении производственных затрат, особенно по мере изменения структуры отрасли. В связи с тем, что многие продукты в настоящее время разрабатываются и производятся в сотрудничестве между фармацевтическими компаниями, стартапами биотехнологий, CRO и CMO, возникает растущая потребность в гибких решениях для обработки, которые способствуют безопасной и воспроизводимой передаче технологии. RTU – это рентабельный и эффективный подход для асептического розлива, критически важный для безопасности, но неосновный процесс для многих организаций, у которых формованные флаконы необходимы для многих применений.

 

Выпуск Sterinity, первого коммерческого решения для формованных флаконов RTU, предлагает значительный потенциал для снижения затрат, связанных с асептическим наполнением, и в то же время повышает гибкость, качество и безопасность. Предлагая формованные флаконы высочайшего качества для всех типов лекарств, этот новый продукт расширяет множество преимуществ RTU для более широкого спектра применений, помогая отрасли быстрее и эффективнее выводить продукты на рынок.

Рекомендации:

[1] IQVIA MIDAS, Actual 2018 – База данных мирового рынка, охватывающая 93 страны и более четырех миллионов упаковок фармацевтических препаратов.
[2] FDA Руководство для промышленности: «Стерильные лекарственные препараты, произведенные асептической обработкой – текущая надлежащая производственная практика», сентябрь 2004 г.
[3] Ревизия приложения Но. 1 «Производство стерильных лекарственных средств», декабрь 2017 г.
[4] USP 40 Физических испытаний / <660> Контейнеры – Стекло. Доступно для просмотра на: https://hmc.usp.org/sites/default/files/documents/HMC/GCs-Pdfs/c660.pdf
[5] ISO 11135:2014 «Стерилизация здравоохранительной продукции. Оксид этилена. Требования к разработке, валидации и текущему контролю процесса стерилизации медицинских изделий».